Dans ce jeu d'énigmes et de plateformes, vous incarnez l'assistant du savant fou, le Professeur Splattunfuder : un scientifique, un inventeur et un fabricant d'armes à la santé mentale douteuse. Approchant la fin de sa carrière, il s'est consacré à la rédaction d'un terrible « livre de recettes » axé sur la mort et la destruction de ses ennemis ; de préférence en utilisant les méthodes les plus originales possible. Un malencontreux accident de laboratoire a causé la destruction de la première version : maintenant, c'est à vous que revient la tâche de l'assister à remettre les pièces du puzzle en place. Le professeur diabolique a construit des cuves remplies de créatures sans défense nommées Splatts qu'il utilise pour exécuter une série de terribles expériences. C'est là que vous entrez en scène. À l'aide de votre créativité meurtrière, d'un arsenal généreux, de vos connaissances rapides en physiques et d'une large dose de violence envers les pauvres Splatts impuissants, vous allez aider le Professeur à réécrire son livre classique de recettes intitulé... 101 Ways To Die !